Oegstgeest, 11 december 2024
Mark van der Gaag

Een pairwise meta-analyse omvat de resultaten van meerdere gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCTs) en berekent het effect van een bepaalde behandeling zoals bijvoorbeeld cognitieve gedragstherapie voor psychose (CGTp) door alle uitkomsten in een nieuwe berekening te doen. Het voordeel is dat de steekproef dus groot wordt en daardoor kleinere effecten statistisch significant effectief worden. In de psychologie zijn trials vaak klein, waardoor alleen middelmatig tot grote effecten gevonden kunnen worden. Door alles samen te voegen kunnen ook kleine effecten aangetoond worden.

Een mooi voorbeeld is het streptokinase onderzoek. Dat is een geneesmiddel dat gericht is op het voorkomen van sterven na een hartinfarct. Tussen 1959 en 1988 waren 33 RCTs gerapporteerd waarvan er 6 significant waren en 27 niet significant. Dat lijkt erg ontmoedigend. De meta-analyse van Lau uit 1992 toonde een afname van de dood in 21% met een p-waarde van p=0.0000008 met een tamelijk consistent effect over de verschillende studies (1). Dat resultaat kon eigenlijk al in 1973 opgetekend worden na slecht 8 RCTs. De RCts 9 tot en met 33 hebben de conclusie niet meer veranderd en hebben uitsluitend het zekerheidsniveau versterkt. Het toont ook heel duidelijk dat het effect er is ondanks veel niet-significante bevindingen in studies met te weinig statistische power.

Een netwerk meta-analyse kan allemaal verschillende interventies met elkaar vergelijken en tot een volgorde van effectiviteit en tolerantie komen. Dat is prachtig, maar hoe vergelijk je interventies die nooit direct vergeleken zijn. Bijvoorbeeld als er geen studie is de CGTp met MCT vergelijkt hoe bereken je dan de uitkomsten van die nooit plaats gevonden studie? Dat gebeurt door beide te vergelijken met bijvoorbeeld Care as usual. Dat wordt indirecte evidentie genoemd.

Een probleem ontstaat als er maar een paar studies zijn met directe vergelijking en er vele tientallen vergelijkingen geschat moeten gaan worden. Dat gebeurt bij de netwerk meta-analyse over het voorkomen van een eerste psychose (2). Die netwerk analyse heeft maar 16 studies met 11 vergelijkingen tussen twee behandelingen en daarvan zijn maar 3 directe vergelijkingenen 8 geschatte indirecte vergelijkingen. Er is geen pairwise meta-analyse gedaan in combinatie met de netwerk meta-analyse, wat wel gebruikelijk is en de data zijn niet beschikbaar om zaken te kunnen narekenen. De auteurs schrijven zelf: ‘…many nodes were not well connected, with the corollary of limited ability to check for inconsistency, more imprecise estimates and wide 95% confidence intervals. Voornamelijk ruis dus.

Umbrella reviews zijn reviews van alle gepubliceerde meta-analyses bij een bepaalde stoornis waarvoor meerdere interventies beschikbaar zijn. Een umbrella review kan vanuit vogelperspectief laten zien welke interventies er toe doen en welke niet.

Er zijn er recent twee verschenen. Een van Berendsen en collega’s en een van Solmi en collega’s  (3, 4). Je doet geen umbrella review omwille van de effectgrootten, want bijvoorbeeld de RCT studie van Valmaggia en collega’s komt voor in alle 16 meta-analyses die Berendsen selecteerde, terwijl recente RCTs, bijvoorbeeld uit 2022 natuurlijk nog niet opgenomen zijn in een meta-analyse van 2010 (5). In 2010 ging het om 9 studies en in 2023 was dit inmiddels aangegroeid tot 30 studies. Het blijft mijns inziens een vreemde zaak om kleine oude meta-analyses samen te voegen met recente grote alomvattende meta-analyses. Dat leidt tot overwaardering van oude RCTs ten opzichte van recente RCTs.

Een umbrella review is geschikt bij verschillende conclusies bij verschillende meta-analyses. Een grondige analyse van de heterogeniteit in effectgrootten kan dan licht werpen op die verschillen, maar de twee umbrella reviews die we hier bespreken, doen dat geen van beide en Berendsen vergelijkt ook niet verschillende psychosociale interventies, dat doet Solmi gelukkig wel. Om geen schijnexactheid te suggereren worden de verschillende effecten door Solmi niet in drie decimalen weergegeven in klassen ‘klein’, ‘middelmatig’ en ‘groot’.

De umbrella review van Berendsen voegt een quality assessment van de bestaande meta-analyses toe. Daardoor vallen er 10 meta-analyses met onvoldoende data om de kwaliteit te kunnen beoordelen af. Het aantal resterende meta-analyses is dan nog maar 16. Daardoor verliest de analyse aan power en in vergelijking met de alomvattende umbrella review van Solmi met 85 meta-analyses. Hierdoor komt Berendsen tot minder significante uitkomsten.

De umbrella review van Berendsen maakt een nieuwe meta-analyse over alle geselecteerde RCTs en herhaalt daarmee de fout van Jauhar door ook RCTs te includeren met als primaire uitkomst sociaal functioneren of terugvalpreventie (6). De patiënten waren in de terugval preventie studies geselecteerd op remissie van psychose en dan is het is het effect van cognitieve gedragstherapie op psychose natuurlijk afwezig. Dat zou het ook voor antipsychotische medicatie zijn bij mensen zonder psychotische symptomen. De auteurs kennen de kwaliteiten en tekorten van de geïncludeerde RCT trials en de langlopende disputen erover minder goed dan ik hoopte.

De uitkomsten van de umbrella review van Solmi die maar liefst 78 meta-analyses en 7 netwerk meta-analyses omvat zijn de uitkomsten van verschillende psychosociale interventies bij schizofrenie als volgt:

  • Cognitieve gedragstherapie is effectief op zeven domeinen.
    • Dat zijn: totale symptomen, positieve symptomen, negatieve symptomen, terugvalpreventie, kwaliteit van leven, globaal functioneren, sociaal functioneren, maar niet bij de achtste onderzochte uitkomst depressie.
  • Gespecialiseerde gezinsinterventies zijn effectief op drie domeinen.
    • Dit zijn terugvalpreventie, totale symptomen en positieve symptomen, maar niet bij negatieve symptomen, depressie, kwaliteit van leven en globaal functioneren.
  • Assertive Community treatment is effectief op twee domeinen.
    • Dit zijn totale symptomen en positieve symptomen, maar niet bij negatieve symptomen, depressie, terugvalpreventie, kwaliteit van leven en globaal functioneren.
  • Psycho-educatie is effectief op twee domeinen.
    • Dit zijn terugvalpreventie en ziekenhuisopname en niet op totale symptomen, depressie en globaal functioneren.
  • Mindfulness is effectief op twee domeinen.
    • Dit zijn totale symptomen en globaal functioneren en niet op positieve symptomen en depressie.
  • Cognitieve revalidatie therapie is effectief op twee domein.
    • Dit zijn cognitie en globaal functioneren, maar niet bij totaal symptomen, positieve symptomen en terugvalpreventie.

Een aantal interventies heeft slechts effect op één van de domeinen die in de umbrella review zijn onderzocht.

  • Adherence therapy heeft effect op medicatietrouw
  • Hallucination Focussed Integrative therapy heeft effect op positieve symptomen
  • Relapse prevention program heeft effect op terugvalpreventie
  • Acceptance en Commitment therapy heeft effect op depressie
  • Sociale vaardigheidstraining heeft effect op totale symptomen.

Geen enkel effect, althans in de umbrella review.

  • Case Management
  • Groepstherapie
  • Metacognitieve training
  • Experience focused counseling
  • Antistigma interventie
  • Supportieve therapie

De conclusies van Solmi en collega’s zijn dat cognitieve gedragstherapie en cognitieve revalidatie samen met farmacotherapie de eerstelijns behandeling moeten zijn bij mensen met schizofrenie.

Hoeveel mensen knappen er nu op?

Effect-grootten (Cohen’s d of Hedges’ g) spreken niet erg tot de verbeelding. Een clinicus wil graag weten hoeveel patiënten hoeveel opknappen van een behandeling. Daarvoor is de laatste tijd een aantal malen gebruik gemaakt van een 20% afname van symptomen als een “klinisch waarneembare respons” die overeenkomt met minimale verbetering op de Clinical Gobal Index en een 50% afname van symptomen als een “goede repons”.

De meest omvattende meta-analyse over antipsychotische medicatie trials van de afgelopen zestig jaar is die van Leucht en collega’s (7). De meta-analyse van Bighelli en collega’s over het effect van CGTp heeft alleen RCTs geïncludeerd met positieve symptomen als primaire uitkomst (8) (in tegenstelling tot Jauhar). In een gezamenlijk artikel komt naar voren dat het verschil in effect bij blinde studies, namelijk Jauhar niet en Bighelli wel, het gevolg is van selectie van RCTs in de studie (9). We zien vergelijkbare resultaten bij Antipsychotische medicatie en Cognitieve gedragstherapie: ongeveer de helft heeft een minimale klinisch waarneembare respons van 20% symptoom reductie; Iets minder dan een kwart heeft een goede response (7, 10). Dat kwart maakt overigens deel uit van de helft met minimale verbetering (Zie figuur 1). De effecten van cognitieve gedragstherapie zijn bovenop de effecten van medicatie. Bighelli stelt dan het toevoegen van cognitieve gedragstherapie aan antipsychotische medicatie bij nog een 44,5% tot een klinische verbetering zal leiden. De combinatie is dus geïndiceerd en heeft meer effect dan elk afzonderlijk.

Figuur 1: Uitkomsten van de meta-analyses van Leucht en Bighelli.

Zijn er meer RCTs noodzakelijk? Nee, niet om de effectgrootte te berekenen. De cumulatieve meta-analyse van Turner en collega’s laat zijn dat de effectgrootten bij cognitieve gedragstherapie bij wanen en bij hallucinaties stabiel zijn sinds 2015 en 2016 (11). Bij wanen was g=0.31 in 2015 en 0.34 na nog acht RCTs. Bij hallucinaties was de g=0.38 in 2016 en g=0.37 na nog zes RCTs. Nieuwe trials zullen de conclusies niet meer veranderen: het effect van CGTp is klein tot middelmatig en enorm robuust.

Referenties:

  1. Lau J, Antman EM, Jimenez-Silva J, Kupelnick B, Mosteller F, Chalmers TC. Cumulative meta-analysis of therapeutic trials for myocardial infarction. N Engl J Med. 1992;327:248-254.
  2. Davies C, Cipriani A, Ioannidis PA et al. Lack of evidence to favor specific preventive interventions in psychosis: a network meta-analysis. World Psychiatry. 2018;17:196-209.
  3. Berendsen S, Berendse S, van der Torren J, Vermeulen J, de Haan L. Cognitive behavioural therapy for the treatment of schizophrenia spectrum disorders: an umbrella review of meta-analyses of randomised controlled trials. EClinicalMedicine. 2024;67:102392.
  4. Solmi M, Croatto G, Piva G et al. Efficacy and acceptability of psychosocial interventions in schizophrenia: systematic overview and quality appraisal of the meta-analytic evidence. Mol Psychiatry. 2022;28:354-368.
  5. Valmaggia LR, van der Gaag M, Tarrier N, Pijnenborg M, Slooff CJ. Cognitive-behavioural therapy for refractory psychotic symptoms of schizophrenia resistant to atypical antipsychotic medication. Randomised controlled trial. Br J Psychiatry. 2005;186:324-330.
  6. Jauhar S, McKenna PJ, Radua J, Fung E, Salvador R, Laws KR. Cognitive-behavioural therapy for the symptoms of schizophrenia: systematic review and meta-analysis with examination of potential bias. Br J Psychiatry. 2014;204:20-29.
  7. Leucht S, Leucht C, Huhn M et al. Sixty Years of Placebo-Controlled Antipsychotic Drug Trials in Acute Schizophrenia: Systematic Review, Bayesian Meta-Analysis, and Meta-Regression of Efficacy Predictors. Am J Psychiatry. 2017;174:927-942.
  8. Bighelli I, Salanti G, Huhn M et al. Psychological interventions to reduce positive symptoms in schizophrenia: systematic review and network meta-analysis. World Psychiatry. 2018;17:316-329.
  9. McKenna P, Leucht S, Jauhar S, Laws K, Bighelli I. The controversy about cognitive behavioural therapy for schizophrenia.[letter]. World Psychiatry 2019;18(2):235-236.
  10. Bighelli I, Huhn M, Schneider-Thoma J et al. Response rates in patients with schizophrenia and positive symptoms receiving cognitive behavioural therapy: a systematic review and single-group meta-analysis. BMC Psychiatry. 2018;18:380.
  11. Turner DT, Burger S, Smit F, Valmaggia LR, van der Gaag M. What Constitutes Sufficient Evidence for Case Formulation–Driven CBT for Psychosis? Cumulative Meta-analysis of the Effect on Hallucinations and Delusions. Schizophr Bull. 2020;46:1072-1085.